激酶药物：未来仍为基石

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激酶是一种可以将磷酸盐基团（PO₄^3-）添加到目标蛋白、脂质和核酸分子上。在人类基因组中至少有超过500种编码激酶的基因。其中，蛋白激酶以蛋白质作为添加磷酸盐基团的目标，可以使丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸等氨基酸磷酸化。激酶对脂质分子，如肌醇等的磷酸化形成的磷酸肌醇可以作为第二信使参与细胞内信号传导。激酶将磷酸盐加在核苷上，形成核苷酸单磷酸酯，在DNA的合成过程中发挥作用。在三羧酸循环中，一组激酶参与的磷酸化步骤在ATP的产生中也至关重要（1）。

美国生物化学家克雷布斯和费舍尔因为发现了蛋白质磷酸化过程而共同获得1992年诺贝尔生理学或医学奖。他们在研究糖原产生的过程中，阐释了蛋白激酶可以将ATP的磷酸基团转移到氨基酸上，这种由磷酸酶和激酶形成的磷酸转移的可逆性的生化过程，构成了细胞基本活动的生物化学基础，参与了肿瘤、心血换疾病和糖尿病等病理生理过程，也开启了研究人员对激酶类药物超过20年的探索。克雷布斯1918年6月6日出生于美国爱荷华州兰新，2009年12月21日卒于华盛顿州西雅图。费舍尔1920年4月6日生于中国上海，1947年在日内瓦大学获得化学博士学位，1953年后他与克雷布斯一起在华盛顿大学任教（2, 3）。

从第一个激酶抑制剂伊马替尼开始，近20年以来，激酶药物的研发实现了一种从认识论到临床价值的转化，并形成了一个独特的领域，所有人在思考细胞行为的时候无法绕开的思维模型，一个如城市交通网信号灯一样闪烁的智能指挥系统不知疲惫、有条不紊地运行，直到细胞生命的终结，虽然目前还很难说，这种理论模型是否限制了人们对细胞内空间和分子灵活性的想象力，但临床研究的强有力的证据已经势不可挡地将这些药物推向了临床，拯救了无数的患者，当年这样的药物难求的窘境也在一部名为《我不是药神》电影中被深刻而生动地描绘出来。

激酶药物的巨大成功，使所有人相信在未来的十年或者二十年内，这类药物仍然会势不可挡地发展（4），迭代的速度也许大大超过手机，遗憾的是，这种迭代也许并没有来源于主动地探索，而相当程度上是在被动地应对肿瘤细胞对各种激酶抑制剂获得性耐药。免疫肿瘤学的发展也许为激酶药物的研究在理论模型上拓展了视野，肿瘤细胞作为个人具有其独特的生物学行为，但它们毕竟生存在周围的环境中，和进化论的基本理论一样，微环境的复杂性和动态重塑构成了更加混沌的图景，让这样的生物结构更加具有非线性的特征。激酶磷酸化和去磷酸化需要生化化学的描述，激酶的催化和活性中心的结构生物学的解构，对激酶组学的宏观认识方面，基因编辑和单细胞组学也提供了强有力的工具，然而，在面对这样复杂的、动态的非线性系统，也许需要整合性的研究，这需要借助数学理论和工具的发展。

参考文献：

1, Cooper JA. Kinase. Britannica Academic, Encyclopædia Britannica. 2018. Jul 24.

2, Edwin Gerhard Krebs. Britannica Academic, Encyclopædia Britannica. 2010. Feb 11.

3, Edmond H. Fischer. Britannica Academic, Encyclopædia Britannica. 2016. Apr 27.

4, Cohen P, Cross D, and Janne PA. Nat Rev Drug Discov. 2021; May 17:1-19.

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