肿瘤转移：时空中的秘密

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对于原发性肿瘤的治疗，目前已经有不少的方法，手术切除作为一线治疗，配合放射性治疗、化疗和靶向治疗作为后线或辅助治疗，已经形成了针对实体瘤治疗的范式。然而，对于转移肿瘤，治疗方法收效甚微。

肿瘤为什么会转移？虽然有众多的理论，然而这个问题仍是肿瘤最神秘的地方。肿瘤从原发部位物理性的迁移到其他组织器官，开始了其殖民的阶段，到了新的环境中，如何快速的改造新环境使之为自己服务，并榨干所有的资源，这显然并不明智，因为耗尽了资源，肿瘤也和集体一起归于消亡，但多数情况下，肿瘤选择的正是这一条不归路，保留了殖民的进化能力，而不在乎毁灭一个个体。Chaffer CL和Weinberg RA探讨了这些问题（1），现在看起来仍未超过这样的认知范围，他们把转移的过程归结为两阶段说，肿瘤转化表型后侵入血液系统并进行物理性迁移，然后殖民化，殖民化的过程虽然低效，但复杂性远远超出想象，原发肿瘤的微环境和新的微环境之间的联系显得十分微妙，肿瘤细胞表型的可塑性和对免疫监视的逃避能力使得很多治疗无所适从（2）。

也许并不存在肿瘤转移的单一的驱动因素，这些驱动因素既具有空间上的异质性，也具有时间上的连续性，对于单个基因的功能研究，或者是对某个个体的全基因组的深度测序，也许也只是盲人摸象。追本溯源是一种思路，Lu MY等将不明来源的肿瘤（CUP）作为研究对象，听过团队自己开发的深度学习算法进行肿瘤起源评估（TOAD），该算法可以使用肿瘤组织学切片进行图形训练，对于转移性肿瘤，TOAD的准确率为82.8%，同时基于常规组织学的检验能力与基因组预测的报告接近（3）。

肿瘤的生物学和肿瘤微环境相互作用，比如，在某种情况下，在肿瘤中心的细胞并不具备高度的增殖性和侵袭性，但是当同一种细胞处于肿瘤的边缘时，就具备了增殖和侵袭性。在肿瘤组织中，一系列的单细胞基因测序的研究也显示，肿瘤组织中的免疫细胞的种类和数量也有很大的异质性（4-6）。因此，肿瘤的时空特性在研究肿瘤转移中需要再次被高度重视。最近一项基于微阵列空间转录组学和单细胞RNA测序在空间上立体地展示了胰导管腺癌（PDAC）的组织学图谱，通过建立单细胞测序解释的细胞亚群和组织区域特异性基因的识别和映射关系，可以绘制出空间转录图谱。这类似早期的卫星和现在高分辨率卫星的区别，这位每一个研究者和医生提供了鸟瞰的视野和精度，可以想象，结合对转移肿瘤及微环境也进行同样的高分辨扫描，或许结合对转移路径上的循环肿瘤细胞蛛丝马迹的监控，肿瘤转移的黑箱似乎可以更加透明（7）。

参考文献：

1, Chaffer CL & Weinberg RA. Science. 2011;331:1559-1564.

2, Ma B. Semin Cancer Biol. 2020;60:138-147.

3, Lu MY, et al. Nature. 2021 May 5.

4, Liu R et al. Nat Commun. 2021;12:2559.

5, Hornburg M et al. Cancer Cell. 2021 Apr 27.

6, Wu F, et al. Nat Commun. 2021;12:2540.

7, Moncada R, et al. Nat Biotechnol. 2020;38:333-342.

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