AI和临床研究：决策精确性的可能性

图片来源：Ethan He

临床研究是药物治疗走向真实应用的考验，在脱离细胞的局限空间和动物的理想模型后，进入人体后的效果和安全性是一个复杂的问题，这受到个体生物学、环境和流行病学等多种因素的影响。我们期待好的药物能最大限度地供需要它的患者使用，也要避免无效的药物能够被淘汰以造成研发和临床资源的浪费，所以，临床研究的设计是非常科学和严谨的工作。

临床研究设计的过程需要针对某一个未被解决的临床问题，比如，某种肿瘤现有的靶向药物不能为患者提供足够长的生存获益，某种高血压药物不能使顽固性高血压的收缩压进一步下降等。当然，患者的需求也是必须考虑的方面，一个药物如果有效，但和现有的治疗相比效果并不显著，而且十分昂贵，显然也不能为患者和支付者接受。入组和排除标准的确定是临床研究设计最具挑战的环节，确定什么对象，排除哪些不应该被研究的受试者，这不但考验临床研究设计者的医学和统计学，丰富的经验往往更加重要。研究者往往通过检索大量既往研究的文献和数据寻求线索和支持，结合自己曾经的经验，制定出一张纸的标准，这其中是约定俗成的，有些其实是不必要的，这会给临床研究的入组和后续的分析带来障碍。当然还有一些是漏掉的，这种情况也许会少一些，但是了保证研究的结果不出岔子，研究者往往会制定更多的标准。因此，如何降低临床研究的设计主观性的因素，增加临床研究设计的客观性是一个值得探索的领域。

Liu Ruishan等GitHub上发布了算法工具Trial Pathfinder，相关的研究也发表在《Nature 》在杂志上，这个团队利用Flatiron Health HER衍生电子健记录数据库，用倾向性评分权重模拟已经完成的几项非小细胞肺癌的临床研究，定量研究每一个入组和排除标准对患者人数和试验结果的影响，然后用AI中常用的归因方法Shapley值（将每个标准添加到规则集后其对HR影响的加权平均数，如果小于0，包含该标准可提高试验的有效性）来评价每个标准对结果的影响。结果显示，利用数据驱动的标准和之前的标准相比，删除了9项入组或排除标准，总体生存率下降了0.05，符合条件的人数从1553人增加到3209人，增长约107%。在对其他数据集和安全性数据的验证性分析也得到相似的结果（1）。

临床研究给人的直观印象就是低效，对2000年1月到2019年4月的临床试验进行分析，只有10%的试验以成功告终，缺乏疗效或安全性、设计缺陷、资金短缺、无法招募足够患者、试验过程中的操作不当等是失败的原因。随着电子医疗数据系统的建立（比如Flatiron Health EHR）和可穿搭设备的普及（比如Apple Watch），临床研究中的AI的使用比重将增加，也许目前还是过高的估计了人工智能对临床试验的推动作用，但改进临床试验已经势在必行。自然语言处理可能有助于获取病史资料和信息挖掘，但需要征服临床文本的复杂情况（比如非结构化和专业知识），这让机器理解起来着实很有难度。AI可以帮助患者寻找正在进行的临床试验，让患者进入百度、谷歌去搜索，可能找上一天一夜也找到一条可靠的信息，Clinicaltrial.gov收集了209个国家约30多万条临床试验信息，但对于专业的医生想找到合适的信息都要花些时间，患者基本上是做不到的，哥伦比亚大学翁春华等开发的Crimteria2Query和DQueST可以帮助患者过滤掉一定数量的无效信息，Antidote和Deep6AI可以借助AI工具招募受试者，和传统招募相比，效率提升了约8倍（2）。虽然一些制药企业认为设计临床试验不像想象那么复杂，但这可能是传统药物治疗时代的观点。人类基因组数据推动精准的个人化医疗，人工智能和数据驱动的患者选择将适应多样化的试验队列。将基因组分析（CGP）和HER中的临床特征关联目前也正在推进，Singal G等在《JAMA》杂志上发表论文，将CGP数据（如驱动基因、肿瘤突变负荷TMB等）和HER中记录的患者临床特征（OS、接受治疗时间、ORR等）进行关联，在4064名非小细胞肺癌患者中，817人有EGFR、ALK或ROS1的突变，吸烟者的TMB（8.7 [IQR, 4.4-14.8]）显著高于非吸烟者（2.6 [IQR, 1.7-5.2]）。与TMB小于20的患者比较，TMB大于20的患者接受PD-1或PD- L1抗体药物治疗，OS更长（16.8 [95% CI, 11.6-24.9] vs. 8.5 [7.6-9.7]），治疗时间更长（7.8 [95% CI 5.5-11.1] vs. 3.3 [95% CI, 2.8-3.7]）（3）。这可能也是数据驱动临床试验设计和决策的应用场景，一些初创的美国（4）和中国（5）公司也展示出实力和野心。

人工智能对于临床试验的改进，目前理论探讨还是远远大于验证，如果人工智能判断为一项不合理的试验设计，是否还会有制药公司和研究机构费时、费力地开展，就是为了看看人工智能是否说得对，这似乎是个悖论。人工智能作为辅助的决策工具还有很长的路要走，然后之所以称其为“智能“，其价值也不应该局限于”辅助“，而是代替临床试验本身，如果能在电脑前利用一杯咖啡的时间，完成一个以前需要耗费上千万美金，招募上万患者，必须和雇佣上百人的CRO公司签上一纸协议，数年的煎熬试验旅程的多中心、前瞻性、随机对照研究，这才能释放最大的科学和商业价值。

参考文献：

1, Liu RS, et al. Nature. 2021;592:629-633.

2, Woo M, et al. Nature. 2019 Sep 25.

3, Singal, et al. JAMA. 2019;321:1391-1399.

4, Trial.ai: https://www.trials.ai.

5. Deep Intelligence Pharma (深度智耀): https://www.dip-ai.com