抗原检测、抗体、疫苗和药物：抗击新冠病毒的多个战场

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新冠病毒感染的人群进行快速而准确的血清学筛查对于大规模的流行病学评估和干预很重要。斯洛伐克的流行率比较高（约为3.9%），该国进行的大规模新冠病毒快速检测可以识别许多无症状该感染者，通过及时的隔离来预防进一步的社区传播。随着新冠病毒流行率的下降，假阳性比例上升，假阴性数量下降，例如在99.9%的特异性和80%的敏感性的情况下，阳性预测值在流行率在1%时为89%，而在0.1%的流行率阳性预测值下降到44%，也就是每100个阳性检测结果中有55个是假阳性 (1)。基于这种情况，英国也强调了在LFD快速病毒检测后重新进行确认性RT-PCR检测的必要性。在不同的地区，因为人口流行率、流行病学曲线的不同阶段、病毒自身的突变和不同突变在感染人群中的构成、封锁以及重新社会开放带来的复杂混杂阶段等，大规模快速检测和防疫体系的协同仍然十分重要。

SARS-CoV-2感染后的血浆中循环的IgG抗体的分子组成和抗原结合的表位到目前为止还不是很清楚。William N. Voss等（1）发现约有80%以上的抗体表位识别的是新冠病毒Spike蛋白RBD（Receptor Binding domain）区域以外，而NTD（N-terminal domain）靶向抗体和非RBD结合抗体的出现对于变异病毒引起的免疫逃逸和解释新的体液免疫机制有重要提示作用 (2)。

在药物开发方便，病毒基因组的大量研究已经发现了病毒核心的功能性蛋白Mpro蛋白，Gunther等人通过X射线晶体学筛选出37种化合物可以与Mpro蛋白的活性位点和两个非活性变构位点结合，细胞毒性试验进一步验证其中的7种没有明显的毒性，钙肽可能具有最高的抗病毒活性（EC₅₀=72 nM，CC₅₀>100 μM），在其他的研究中，钙肽可以抑制凝血酶L，这种对于凝血酶和SARS-CoV-2病毒功能蛋白Mpro的双靶向作用使钙肽很具有吸引力 (3)。世界卫生组织（WHO）在2020年3月开始先后测试了瑞德西韦、干扰素、羟氯喹、洛匹那韦-利托那韦等，结果都令人失望。2020年6月的RECOVERY研究和REMAP-CAP研究分别证明了地塞米松和白介素6受体拮抗剂可以减少新冠病毒重症患者的死亡率，这提示了阻断免疫反应的重要性，TNF-α阻断剂、GM-CSF单克隆抗体（纳米鲁单抗）、伊马替尼、青蒿琥酯等可以抑制细胞因子相关的炎症反应的药物也在临床研究中（4）。

SARS-CoV-2的突变型主要来自Spike蛋白的RBD结构域的氨基酸替换（K417N、E484K和N501Y）以及N端结构域（NTD）的氨基酸替换或删除，近期的一系列研究显示，这些突变型可以导致中和抗体的抵抗和疫苗的功效下降（5-7）。另一方面，Pfizer和BioNTech联合开发的针对SARS-CoV-2病毒的mRNA疫苗BNT162B2继续展现出很强的效果。在卡塔尔遭受新冠病毒第二轮打击的时刻，卡塔尔于2020年12月21日进行全国大规模防疫行动，截止2021年3月21日，共有385,853人至少接种了一剂该疫苗，265,410人完成了两剂该疫苗的接种。卡塔尔的这波感染主要是B.1.1.7（44.5%）和B.1.351（50%）这两个变异型引起的，在接受BNT162B2第二次接种后约2周后，对B.1.1.7变异型的估计有效率为89.5%（95%可信区间[CI]，85.9-92.3），对B.1.351变异型的估计有效率为75%（95%可信区间[CI]，70.5-78.9），对严重、危重或致命性病毒的有效性达到97.4%（95%可信区间[CI]，92.2-99.5）（8）。这个重要的数据说明对于变异体，接种两剂疫苗的重要性（9）对新冠病毒的突变型以及疫苗的研究将成为下一阶段最受关注的方向，针对NTD的单克隆抗体COV2-2676和COV2-2489在动物模型上显示出一定的保护作用（10）。利用CRISPR全基因组扫描的方法，研究SARS-CoV-2的RNA和宿主肺泡上皮细胞、纤毛细胞等细胞内蛋白的相互作用，有助于发现新的药物作用靶点（11-12）。

参考文献：

1, Garcia-Finana M, et al. Science. 2021;372:571-572.

2, Voss WN, et al. Science. 2021;eabg5268.

3, Gunther S, et al. Science. 2021;372:642-646.

4, Heidi Ledford. Nature. 2021 May 7.

5, Collier DA, et al. Nature. 2021;593:136-141.

6, Cele S, et al. Nature. 2021;593:142-146.

7, Wang PF, et al. Nature. 2021;593:130-135.

8, Abu-Raddad LJ & Butt AA. N Eng J Med. 2021 May 6.

9, Callaway E. Nature. 2021 May 6.

10, Suryadevara N. Cell. 2021;184:2316-2331.

11, Flynn RA, et al. Cell. 2021;184:2394-2411.

12, LeBlanc EV & Colpitts CC. Cell. 2021;184:2276-2278.

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