基因组医学：单细胞组学时代

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基因组学从19世纪的遗传学衍生和发展起来，和需要学科的发展一样，经历了多次范式的改变，这源于其他学科的发展和融合，技术的革新，但根本的动机却始终没有改变，就是解决疾病问题。

遗传性疾病要求人们认识基因和基因组，从微观上的单碱基突变，到基因片段的改变，基因组的重构，基因组的修饰和基因的表达调控，都可以遗传给后代，并且成为遗传病的分子基础。

在上一个世纪，遗传学范式的改变之一是将遗传病概念的外延扩大了，也可以说是重新定义了遗传学。很多的疾病都被发现属于遗传性研究的对象，几乎所有的慢性非传染性疾病，比如心血管疾病、代谢性疾病、神经退行性疾病、衰老和肿瘤，都是遗传性疾病，他们可以发生在生殖细胞水平，体细胞水平，干细胞水平，也可以是表观水平。这对遗传学研究的传统范式产生了挑战，从单一角度，单一层面，单一技术方法，难以全面认识疾病，也很难产生新的解决方案。

遗传学的理论和方法推动了基因组测序的产生和发展，基因组测序的发展也整合、替代和发展了遗传学的研究方法，如果说第一代的Sanger测序体系，还和免疫组织化学、传统PCR（非定量PCR）以及基于杂交原理的基因芯片和睦相处的话，那么到下一代测序（二代测序或深度测序）已经大有取代这些技术的趋势，尤其是诊断大片段的基因融合和病原体诊断等具有无可比拟的优势。

基因组测序带来对基因组深入认识的同时，也带来了大量的数据，在兴奋地同时，也带来了困扰，系统误差有多大，因为样本制备、文库建立、测序反应、数据分析各个步骤到会因为操作产生主观偏倚，因为技术体系而产生系统误差。另外，海量数据如何解读，大量的基因组序列信息，有多少和病理生理机制相关联，建立因果关系，虽然近年来发展的孟德尔随机临床研究建立了基因和疾病的因果关系（PCSK9和高血脂以及心血管事件），然而要设计和完成这样的研究需要投入大量的资源和耐心的等待。个人基因组信息和存储和使用，也存在潜在的安全性和伦理问题，这可能会加深人们对这些数据的担忧和讨论。如何定义基因组医学，这包括为满足的疾病需求、患者群体和疾病解决方案这三个方面。如何定位基因组测序商业模式，这包括技术革新、市场规模和产品准入这三个重要问题。

未满足的疾病需求是一切生物医学创新和开发的根本，是所有生物医学行业研发和商业的价值基础。遗传性疾病是首要获益于基因组医学的领域，现在有7000多种单基因遗传病，中国估计有1680万罕见病患者（2010年5月，中华医学会医学遗传学分会在上海召开了“中国罕见病定义专家研讨会”，曾提出患病率小于1/500000或新生儿发病率小于1/10000的疾病可以定义为中国罕见病，由此估算出中国罕见病的患病总人数为1680万），这些患者没有选择地承受这些遗传病带来的痛苦，然而治疗的手段还寥寥无几。地中海贫血是最常见的常染色体遗传病，在中国的广东发病率约为8%（无最近流行病学数据），目前采用的输血疗法和去除铁的药物治疗，只是对症治疗，并不能去除病因，基因编辑技术通过体外编辑降低自体造血干细胞BCL11A基因的表达，可以增加珠蛋白的表达，从而从病因学层面提供解决方案，这无疑为很多遗传性疾病的解决带来了启发和希望。目前，专注于遗传性疾病基因组医学解决方案的制药公司仍然比较少，除了技术实力、资金以外的客观因素，研发成本和风险都很高，药物上市后人群少，治疗费用非常高，远远超出了患者的经济承受能力，无法为企业带来可观的获益是非常重要的阻碍。

肿瘤学领域是基因组医学赋能最多的领域。借助基因组测序和标志物的发展，肺癌、乳腺癌，这些发病率很高的肿瘤，在分子分型、治疗方案、靶向治疗药物方面都有很大进步，一些针对融合基因检测的二代测序也决定了患者是不是得益于该治疗药物（针对NTRK融合基因突变的药物）。随着免疫肿瘤学的发展和治疗药物研发的成功，针对免疫检查点的药物，主要是CTLA4和PD1/PD-L1，在使包括黑色素瘤、肺癌等肿瘤的患者的总生存期延长的同时，也加深了对肿瘤细胞生物学和肿瘤组织微环境的关注和探索。我们现在初步认识到，肿瘤细胞生物学不是不变的，而是具有进化的特点，肿瘤组织具有高度的异质性，是多种细胞和微环境相互作用的生态系统，在复杂的系统中，用单一的治疗方案和药物当然很难解决根本问题，结果就是肿瘤无可避免地复发和转移。单细胞测序为研究这种异质性和复杂性提供了新的解决方案，以单细胞转录组、单细胞基因组、单细胞表观组和单细胞蛋白组和代谢组构成的单细胞基因组学将发展成单基因基因组医学。